• Het Leidse biotechbedrijf VarmX ontwikkelt een medicijn dat is geïnspireerd op gif van de Australische bruine slang, de op een na giftigste soort ter wereld.
  • Het medicijn moet ernstige bloedingen voorkomen bij patiënten die bloedverdunners gebruiken. VarmX haalde onlangs 32 miljoen euro op voor de verdere ontwikkeling.
  • Het is niet voor het eerst dat gif van dieren de basis vormt voor nieuwe geneesmiddelen. De natuur vormt een belangrijke inspiratiebron om stoffen te vinden met een specifiek effect op het menselijk lichaam.
  • Is zo’n stof eenmaal ontdekt, dan kan het nog wel een decennium duren voordat het medicijn op de markt is. Proefdieronderzoek en klinische tests zijn tijdrovend en duur.

Een beet van een Australische bruine slang kan binnen een uur fataal zijn voor een mens. Maar een eiwit uit dat gif vormt de inspiratie voor een nieuw medicijn dat juist levens kan redden.

Het Nederlandse biotechbedrijf VarmX haalde begin juli 32 miljoen euro op voor de verdere ontwikkeling van PseudoXa, een geneesmiddel dat ernstige bloedingen moet voorkomen bij patiënten die bloedverdunners gebruiken.

De werking is gebaseerd op het uiterst dodelijke slangengif dat bloed van een prooi laat stollen. Onderzoekers hebben ontdekt welk eiwit daarvoor verantwoordelijk is en via genetische modificatie een variant daarvan ontwikkelt die werkt in het menselijk lichaam.

VarmX kan met de zak geld de productie van het medicijn opschalen en het eerste onderzoek met gezonde vrijwilligers financieren. PseudoXa komt op z’n vroegst in 2025 op de markt, zegt CEO Alexander Vos. “Maar het kan ook langer duren, afhankelijk van hoe goed de resultaten in de tussentijd zijn.”

Slangengif is een cocktail van tientallen toxines

Het zou niet voor het eerst zijn dat een geneesmiddel op basis van slangengif bij de apotheek ligt. Captopril, tegen hoge bloeddruk en hartfalen, kreeg in 1981 goedkeuring van de Amerikaanse toezichthouder FDA. Dat middel is gebaseerd op het gif van een type groefkopadder dat in het zuiden van Brazilië voorkomt.

Daarna kwamen integrilin (1998) en aggrastat (1999) op de markt, die worden gebruikt na een hartaanval.

Om te begrijpen hoe slangengif kan helpen bij ziektebestrijding is het belangrijk om eerst een misverstand uit de weg te ruimen: slangen doden hun prooi niet zoals een dodelijke injectie bij euthanasie. De werking van gif is veel complexer.

Lees ook op Business Insider

“Gif moet je zien als een cocktail van gifstoffen. Die noemen wij toxines”, zegt Mátyás Bittenbinder, verbonden aan Naturalis en de Vrije Universiteit in Amsterdam. Hij onderzoekt de samenstelling van slangengif. “Elk gif bevat tientallen tot honderden verschillende toxines. Die hebben allerlei verschillende uitwerkingen op het lichaam.”

Foto: Mátyás Bittenbinder met een adder (Vipera berus), de enige giftige slang van Nederland. Bron: Mátyás Bittenbinder
Foto: Mátyás Bittenbinder met een adder (Vipera berus), de enige giftige slang van Nederland. Bron: Mátyás Bittenbinder

Miljoenen jaren evolutie hebben ervoor gezorgd dat het mengsel van schadelijke stoffen niet alleen enorm krachtig is, maar ook uiterst specifiek gericht is op bepaalde lichaamsfuncties. Dat zijn ook de eigenschappen van een goed medicijn. 

Toxines in slangengif hebben verschillende uitwerkingen

De verschillende toxines in slangengif hebben grofweg drie effecten op het menselijk lichaam. Stoffen die weefsel beschadigen en afbreken zijn handig voor de slang om een prooi te verteren, maar minder nuttig voor het ontwikkelen van een geneesmiddel.

Dan zijn er neurotoxines die verhinderen dat prikkels in het zenuwstelsel worden doorgegeven. Dat kan de ademhalingsspieren of het hart verlammen, met een dodelijke afloop tot gevolg. Maar neurotoxines kunnen ook een krachtige pijnstiller zijn, een mogelijke basis voor een nieuw medicijn.

De neurotoxines in slangengif zijn daarvoor minder geschikt, zegt Bittenbinder. “Die zijn meestal erg schadelijk. Ze werken in op uiteindes van neuronen en maken die vaak onherroepelijk kapot.”

Ook zijn de toxines in slangengif veelal aan de grote kant, te groot om de bloed-hersenbarrière te passeren die het brein beschermt tegen gevaren van buitenaf. “Daarvoor moet je toxines hebben die echt klein zijn”, zegt de VU-onderzoeker. 

Zoals die in het gif van de tropische kegelslak. Op basis daarvan is het geneesmiddel prialt ontwikkeld, een soort supermorfine bedoeld voor mensen met ernstige en chronische pijn.

VarmX maakt een medicijn op basis van een hemotoxine

Tot slot zijn er de zogenoemde hemotoxines: gifstoffen die bloedcellen aantasten. Eiwitten uit het gif kunnen de bloeddruk verlagen of het bloed laten stollen, eigenschappen die interessant zijn voor medicijnontwikkeling.

De drie geneesmiddelen op basis van slangengif die nu op de markt zijn, captopril, integrilin en aggrastat, maken gebruik van deze hemotoxische werking. VarmX kan de vierde zijn.

Het Nederlandse biotechbedrijf is een farmaceutische spin-off uit het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), opgericht in 2016 door emeritus professor Pieter Reitsma, gerenommeerd wetenschapper op het gebied van bloedstolling.

Reitsma onderzocht het gif van de Australische bruine slang, een bodembewoner die leeft in het noorden van Australië, Indonesië en Papoea-Nieuw-Guinea. Dat gif doet het bloed van een prooi stollen en veroorzaakt zo zuurstoftekort. 

Foto: Hier zie je het effect van het gif van de inlandtaipan, de giftigste slang ter wereld. Het gif bevat toxines die ervoor zorgen dat het bloed sneller gaat stollen. Links het bloed met gif, rechts het bloed zonder gif. Bron: Mátyás Bittenbinder
Foto: Hier zie je het effect van het gif van de inlandtaipan, de giftigste slang ter wereld. Het gif bevat toxines die ervoor zorgen dat het bloed sneller gaat stollen. Links het bloed met gif, rechts het bloed zonder gif. Bron: Mátyás Bittenbinder

Hij isoleerde het eiwitcomplex dat hiervoor verantwoordelijk is en slaagde erin een stukje hiervan in te bouwen in de menselijke variant. Zijn vinding kan in noodgevallen het bloed laten stollen van patiënten die de nieuwste generatie bloedverdunners gebruiken.

Factor Xa speelt een cruciale rol bij de bloedstolling

Bloedstolling is een belangrijk verdedigingsmechanisme van het lichaam om bloedverlies te beperken. Het is een complex proces dat bestaat uit meerdere, opeenvolgende reacties tussen een groot aantal eiwitten, de zogenoemde stollingsfactoren. Uiteindelijk klontert het bloed samen en stopt de bloeding.

Stollingsfactor Xa speelt een centrale rol in dit proces. Een nieuwe generatie bloedverdunners stelt dit eiwit buiten werking, waardoor de hele keten van bloedstolling ontregeld wordt. De zogeheten direct werkende orale anti-coagulantia (DOAC’s) binden zich aan factor Xa en verhinderen dat het bloed kan stollen.

Deze factor Xa-remmers zijn ongevoelig voor antibiotica of voedingsmiddelen met veel vitamine K. Handig voor de patiënt, want die hoeft daardoor niet meer naar de trombosedienst voor bloedcontrole. 

Maar artsen staan machteloos als iemand een ernstige bloeding krijgt. Dat gebeurt in Nederland bij zo’n tweeduizend mensen per jaar. Daarvan overlijdt een op de vijf. 

Het door Reitsma ontwikkelde medicijn kan de blokkade van factor Xa opheffen. De DOAC’s hechten zich namelijk minder goed aan de menselijke factor Xa met het ingebouwde extra stukje uit het slangeneiwit. Een injectie met PseudoXa herstelt de keten en het bloed stolt zo alsnog.

Het ontwikkelen van een medicijn is duur en tijdrovend

Wereldwijd nemen dagelijks miljoenen patiënten factor Xa-remmers. De potentie van het geneesmiddel van VarmX is dus enorm. 

Investeerders hebben vertrouwen in de technologie en pompten al meer dan 45 miljoen euro in PseudoXa, maar het Leidse biotechbedrijf is er nog lang niet. De stap van academische ontdekking naar goedgekeurd medicijn is tijdrovend en kostbaar, net als bij de ontwikkeling van andere geneesmiddelen. En mislukking ligt altijd op de loer.

“Ik denk dat wij een klassiek patroon volgen. Een standaard proces dat volgens de richtlijnen is uitgestippeld”, zegt topman Vos. 

Foto: VarmX ontving in 2016 een eerste investering van Uniqq. Links onderzoeksleider Pieter Reitsma. Bron: Uniqq
Foto: VarmX ontving in 2016 een eerste investering van Uniqq. Links onderzoeksleider Pieter Reitsma. Bron: Uniqq

Met 32 miljoen euro aan vers kapitaal kan VarmX de productie van het geneesmiddel opschalen en de eerste tests doen op groepen gezonde vrijwilligers. Dat gebeurt bij onderzoekscentra als PRA Health Sciences, QPS en CHDR die gespecialiseerd zijn in zogeheten fase-1-studies, waarbij wordt gekeken hoe mensen reageren op een nieuw medicijn.

VarmX koopt de tests in bij de onderzoekscentra en dat is bijzonder kostbaar, zegt Vos. “Dat zijn in feite kleine ziekenhuizen, met hoogopgeleid personeel dat klinisch onderzoek kan doen en voorbereid is op calamiteiten. Het is ontzettend duur om die infrastructuur overeind te houden.”

Voor vervolgstudies moet VarmX opnieuw met de pet rond. “Dat bedrag zal nog vele malen groter zijn”, zegt Vos, die een kans ziet dat farmareuzen tegen die tijd instappen. “Die vinden het nu nog te vroeg. Ze willen liever dat iemand anders het risico neemt.”

De potentie van medicijnen op basis van gif is enorm

Vos denkt dat er in de toekomst nog meer medicijnen komen gebaseerd op mechanismen uit de natuur. “Vroeger werden er bij wijze van spreken geneesmiddelen gemaakt door bladeren van planten fijn te malen. Nu kun je met biotechnologie de werkzame stoffen isoleren, ook uit gif.” Hoe zuiverder, hoe beter de werking en bijwerkingen te voorspellen zijn.

Ook VU-onderzoeker Bittenbinder denkt dat de potentie voor medicijnen geïnspireerd op slangengif enorm is. Hij rekent voor: er zijn ongeveer 750 giftige slangensoorten met elk een uniek gif. Alleen al voor slangen zijn er zo’n 7.500 verschillende toxines bekend. 

Dan is er ook nog variatie binnen een soort: tussen een oud en een jong dier, tussen een mannetje en een vrouwtje en tussen verschillende populaties. “Het gif van een cobra uit Noord-Afrika is anders dan dezelfde soort uit Zuid-Afrika”, zegt Bittenbinder.

Al die giffen analyseren en identificeren duurt nog tientallen jaren. Genoeg werk dus voor Bittenbinder, die als jongetje van acht al slangen ving op vakantie aan het Hongaarse Balatonmeer. “Dit is mijn ziel en zaligheid”, aldus de 28-jarige wetenschapper. “Ik vind het fascinerend dat slangengif niet alleen heel dodelijk kan zijn, maar ook genezend kan werken. Het lijkt wel een paradox.”

Lees meer over biotechnologie: